虽然现在认为许多因素可能参与了系统性红斑狼疮的发病，包括遗传倾向、阳光暴晒和某些药物及感染环境因素，但绝大多数情况下，病因仍不清楚。

已知在系统性红斑狼疮的家庭里，发生系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的数目要比正常人群中多。虽然，许多患者的亲属无本病的症状，但他们的血液里可有异常的蛋白，如抗核抗体。现已知道，有些基因会增加一个人患系统性红斑狼疮的风险，如一种DR2的基因增加了患狼疮肾炎的风险，尽管绝大多数带有该基因的人群都是健康的，也仍有危险性。很多研究人员猜测，是一种特殊的免疫反应引起了本病，就像患者接种了一种“疫苗”样而产生了针对自身组织的抗体，但这种“疫苗”是有害的，而这些抗体被称为自身抗体(自身意味针对自己的)。出现的这种免疫反应称作自身免疫反应，或称为自身变态反应。我们当中有人携带狼疮基因，在环境中某些病毒、药物、化学制剂或极度精神刺激下，这种基因被激活，编码产生损害自身组织的抗体或其他产物，最终的结果是刺激白细胞、淋巴细胞监视系统形成抗体。

目前仍未能回答的问题是，究竟是什么机制使患者产生针对自身组织的抗体。解决这一问题将是预防和治愈红斑狼疮的重要步骤。现大概有10%的系统红斑狼疮患者，其疾病可能由药物引起，最常见引起的药物是常用于治疗心律失常的普鲁卡因酰胺。