难治性特发性血小板减少性紫癜（ITP）的生物学因素

——罕见的人类乳头瘤病毒(HPV)相关性ITP临床报告

王文生朱平马明信玉积仁王颖(北京大学第一医院血液内科北京籍100034)

摘要

目的:特发性血小板减少性紫癜(Idiopathicthicthrombonictonicticton)是临床上最常见的出血性疾病。因为患者的血液中可以检测到抗血小板抗体，所以也被称为免疫性血小板减少性紫癜(Immunethromboytopenicpura、ITP)。通常的治疗(皮质激素、脾切除等)可以使很多患者(70%左右)的血小板保持在安全水平，但仍有一部分患者对通常的治疗没有反应，或者有反应，但不能减量或停药，是难以治疗的ITP。难治性ITP的发生与许多因素有关，生物学因素尤其重要。本文首次通过文献复习报道了典型的人型乳头瘤病毒(Humanpapillomavirus、HPV)相关性难治性ITP，以强调难治性ITP病因学诊断和治疗的重要性为目的。方法:复习ITP相关生物学因素研究的最新进展，首次报告罕见人类乳头瘤病毒(HPV)相关难治性ITP诊疗过程，进一步阐明难治性ITP相关生物学因素的发现和治疗对难治性ITP的重要意义。结果:难治性ITP的发生和持续性与生物学因素，特别是病毒因素密切相关，本例难治性ITP患者ITP的发生和持续性是HPV感染引起的，其血小板减少的机制也以免疫破坏为主，免疫抑制治疗有效但不能清除，反而加重HPV感染最终失败，根治HPV是治愈ITP的关键结论:难治ITP的发生和持续与生物因素，特别是病毒因素密切相关，与难治ITP相关的生物因素，特别是病毒因素的发现和相应的治疗是治愈ITP的关键。中国新闻发布会，中国新闻发布会通常的治疗措施是皮质激素、脾切除、免疫抑制药等，这些措施可以缓解很多ITP患者(70%左右)的病情，血小板数达到安全水平稳定，但有些患者对上述治疗措施没有反应或反应持续时间短，有些患者反应好，但药量减少或停药难治ITP的原因很多，主要是因为对ITP生物学的本质认识不足[1]，血小板减少的机制中存在血小板减少等其他机制，因此有人用血小板生成素和白介素-11等治疗ITP取得了一定的效果[1]。即使免疫性血小板减少，免疫破坏机制的原因也多种多样，其中生物学因素尤其是病毒因素非常重要，在治疗ITP的同时，消除相关病因与治疗的成败有关。

实际上病毒感染与ITP的关系是众所周知的，但以前急性ITP的发病可能与病毒感染有关，据统计，80%的急性ITP在病毒感染后经常发生病毒感染相关性血小板减少，慢性ITP的发病似乎与病毒感染的关系不太密切，但随着病毒感染的病谱的扩大，很多慢性持续性病毒感染也引起了ITP，这里的人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝病毒(HCV)是一个很好的例子。目前，ITP相关的DNA和RNA病毒已经达到十几种[3][5]，主要包括疱疹病毒、人类微小病毒B19、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)等。

病毒引起的ITP发病机制复杂，可能包括以下几点[5]:①病毒抗原与相应抗体结合为免疫复合物，沉积在血小板和巨大核细胞上，破坏增加。②病毒可以改变血小板膜糖蛋白的结构，改变抗原性，形成自己的抗体，破坏血小板。③机体产生的抗病毒抗体通过分子模拟机制与血小板表面的糖蛋白产生交叉反应，或者激活补充系统破坏血小板。④病毒直接作用于巨大核细胞形成核病毒包复体，血小板减少。病毒感染后引起自身免疫反应的抗原决策群通常位于血小板膜糖蛋白GPIb/IIIA、GPV和GPIb/GPIX。总就是说，深入研究病毒感染引起的ITP发病机制的未知环节，有助于对病毒感染引起的ITP和其他免疫性疾病的预防和治疗提出新的对策。

上述引起ITP的病毒因素中，麻疹、风疹、流行性腮腺炎等感染是急性过程，其病程自限，其引起的ITP也多为急性ITP，呈自限过程。而有些病毒则引起慢性持续性感染，常常导致慢性ITP。这其中有些感染过程是相当隐匿的，在不能判定某种病毒感染为ITP病因的情况下就不能给以相应的抗病毒治疗，这时ITP往往成为常规治疗无效的难治性ITP。

有些细菌也可能引起慢性持续性感染，它们与难治性ITP的关系也越来越受到人们的关注。最近的两项研究表明，幽门螺旋杆菌(HelicobacterPylori、HP)可以促进ITP的发生和持续，因此根除HP可以改善ITP的病程，减轻ITP的程度。证据显示，最初发现7例HP感染的ITP患者在根除HP后，ITP好转[6]。之后，研究了30例慢性ITP患者，13/30感染了HP，12/13感染者HP被根除，这12例中6例血小板的计数上升了[7]。但是James等先后对4例和10例感染HP的ITP病人进行同样的HP根除治疗，在根除HP后，并没有发现血小板计数上升[1]。我们也在一些ITP患者中进行了HP检查(13C呼气试验)，4例接受检查的ITP患者中只有1例HP阳性，该HP阳性患者根除HP治疗后血小板数没有上升。

表1列出了在ITP患者中发现的慢性持续感染的原因，包括HIV1、HCV和HP感染。

表1. ITP病人的持续性感染